山东大学
在职攻读 公共卫生硕士 专业学位
论文开题报告及工作计划书
学 号：
姓 名：
工作单位：
学 院： 公共卫生学院
学 位 类 别： 公共卫生硕士
学科领域：
入学时间：
2010年 4月
指导教师：
山东大学研究生院制
学位论文开题报告
论文题目 2 型糖尿病并糖尿病肾病危险因素分析
选
导师推荐
课
理论研究
题
本人自选
√
题
应用研究
√
方
类
式
协作单位提供
型
注：请在后面空格打√
开题时间：
2010年4月
研究背景
糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN ）是糖尿病常见的重要微血管并发症之一，
也是糖尿病患者致残、致死的主要原因。 DN在糖尿病人群中的发生率约为 20%-40%，
伴有终末期糖尿病肾病（ end-stage renal disease,ESRD ）的患者 5 年生存率小于
20%。
1.1 肾脏病变
与糖尿病有关的肾脏病变包括糖尿病性肾小球硬化症，肾小管上皮细胞变性，动
脉- 微小动脉硬化症，肾盂肾炎及肾乳头坏死等。 DN 在病理上最早表现为肾脏增大 ,
随着病程延长肾小球毛细血管基底膜厚度逐渐增厚、系膜细胞增生、系膜基质增多 , 进一步发展可以出现纤维蛋白原呈线样或颗粒样沿基膜沉着 , 最后可出现典型的肾小球硬化性病变。
1.2 糖尿病肾病定义
狭义的 DN 系指糖尿病性肾小球硬化症，这是一种以微血管病变为主的肾小球病变。早期多无症状，血压可正常或偏高。
其发生率随着糖尿病的病程延长而增高。糖尿病早期肾体积增大， 肾小球滤过率增加， 呈高滤过状态， 以后逐渐出现间隙蛋白尿或微量白蛋白尿，随着病程的延长出现持续蛋白尿、水肿、高血压、肾小球滤过率降低，进而肾功能不全、尿毒症，是糖尿病主要的死亡原因之一。
1.3 糖尿病肾病分期
目前 ,DN 的分期主要按 Mogensen于 1989 年提出的标准 , 分为 5 期: Ⅰ期为 DN初期, 肾脏体积增大 , 肾小球滤过率升高 , 肾小球入球小动脉扩张 , 肾小球内压增加 ; Ⅱ
期,
肾小球毛细血管基底膜增厚
, 尿白蛋白排泄率多数在正常范围内
, 或呈间歇性增
高 ;
Ⅲ期为早期肾病
, 尿微量白蛋白排泄率多在
20～ 200μ g/min
之间或
30～
300mg/24h; Ⅳ期 , 临床肾病 , 尿蛋白逐渐增多 , 白蛋白排泄率 >200μ g/min, 或尿白蛋白排出量 >300mg/24h, 相当于尿蛋白 >0. 5g/24h, 肾小球滤过率直降 , 肾功能逐渐减
退; Ⅴ期 , 即尿毒症期 , 多数肾单位闭锁 , 肾小球滤过率降低 , 血肌酐、尿素氮升高 , 血压升高。
1.4 糖尿病肾病的发病机制
DN 发病机制复杂，目前尚未完全明了，涉及遗传因素、糖代谢异常、血流动力学改变、炎症介质、细胞因子等多因素多环节，其中，高血糖是发生肾脏损坏的先决条件。
DN 时高血糖作为启动因素，可引起肾脏血流动力学发生改变，加上糖代谢障
碍，导致肾脏发生一系列病理变化，包括：肾脏肥大、肾小球基底膜(glomerular
basement membr-ane， GBM) 和肾小管基底膜 (tubularbasementmembrane，TBM) 增厚，
及肾小球系膜区细胞外基质 (extracel-lular matrix ，ECM) 进行性积聚，进而导致肾小球
硬化、肾间质纤维化，并出现蛋白尿、肾功能衰竭等。一旦发展到肾功能衰竭，治疗
十分困难。
1.4.1 遗传因素
D N 具有明显的遗传倾向，大多数学者认为环境和遗传因素的交互作用决定了 DN
的易感性。遗传因素在 DN 的发生、发展和决定 DN 易感方面起着重要作用。大量证据显示， DN 的发生具有家庭聚集现象及种族差异，其家庭聚集现象及种族差异说明其发病具有遗传倾向；同时由于遗传易感性， DM 病人中只有一部分人会发展成为
DN 。
1.4.2 血流动力学改变
肾脏血流动力学的改变是 DN 发生发展的重要原 DN 早期和中晚期肾内血流的变化不同。早期主要表现为肾小球高灌注、 高压力和高滤过； 中晚期则由于各种原因导致肾血管硬化、狭窄，肾血流量减少，从而使肾功能逐渐降低乃至丧失。肾血流动力
学改变可以导致蛋白尿的产生、肾小球内皮和上皮细胞的损伤、 Ang 1 及 TGFD 的
过度表达，从而导致
ECM
增加，肾小球硬化。
1.4.3 炎性因子作用
近年的研究发现， DM 时体内多种炎症因子、炎性介质的标志物增高，且 DM 的
许多重要并发症如 DN 与炎症密切相关， 因此有人提出 DM 是一种糖、脂肪代谢紊乱
引起的炎症性疾病。
多项临床研究也证明了炎症介质参与了 DN 的发生、发展。因此，
炎症机制在 DN 发病中的作用越来越受到重视， 很多研究表明炎症机制是 DN 持续发
展的关键因素。
1.4.4 细胞因子
近年来，细胞因子在 DN 发病中的作用越来越引起人们的关注。细胞因子在 DN 发病中的作用涉及到肾小球血流动力学改变、 ECM 代谢、细胞增殖和细胞肥大等。研究表明， TGF—D，参与 DN 的病理形成过程。高血糖、 AGEs、高脂血症等因素均可使 TGF-p，的活性增加和 TGF-D ．mRNA 表达上调，从而抑制细胞增生、促使细胞肥大及 E C M 积聚，导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化。
糖尿病早期肾损伤是一个隐匿的过程，其发病机制至今尚不完全清楚，随种族、
地域、经济状况和生活方式不同而有所差异 ，遗传因素、高血糖、血液流变学异常、细胞因子表达异常等多种因素参与了 DN 的形成，在遗传易感性基础上， 血糖和血脂代谢紊乱、高血压、免疫失调、血液凝固异常这些机制共同促进了糖尿病肾病的进展。
一旦传统的检测指标如尿素氮、 肌酐出现异常时， 患者肾损伤已近中晚期， 往往不可逆转，因此 DN 的早期诊断尤为重要。
国内外现状
在美国和欧洲国家 , 糖尿病引起的终末期肾病占总终末期肾病 1/3 以上，已成为西
方国家人群中 ESRD的主要病因。据美国报道 1 型糖尿病，在发病 1-3 年有 8%患者出现微量蛋白尿， 30 年后发病率增加至 50%-60%。而临床蛋白尿在发病 5 年左右开始出现， 30 年后发生率至 30%，这表明大约有一半患者由微量蛋白尿发展至临床蛋白尿。
在中国 , 2010 年全国 30 个省市自治区 24000 余例住院糖尿病患者的慢性并发症调查结果发现 ,DN 患病率为 33%,其中早期肾病 18. 0%。临床肾病 13. 2%,肾功能不全
3%, 尿毒症 1. 2%, 在部分发达地区 DN占总终末期肾病的 15%。近年来随着我国人口人均寿命延长，生活饮食习惯，结构的改变，糖尿病的患病率呈直线上升趋势，且
由于治疗方法的改善，生存时间的增加，从而肾脏及其它并发症也增加。因此 , 预防和延缓 DN的发生、发展成为糖尿病治疗的主要目标之一。
DN的发生与糖尿病的类型，病程，血糖控制的情况等有关。DN主要见于糖尿病
病程较长，病情较重，长期高血糖以及伴有高血压或有吸烟嗜好的男性病人。是
1
型糖尿病患者首位死亡原因， 约 20%的 2 型糖尿病病人累积发生 DN，在 2 型糖尿病患者死因中列在心，脑血管动脉粥样硬化疾病之后。
在发达国家和国内一些发达地区 （如上海地区），糖尿病已成为肾功能衰竭的主要原因， 在美国约 1/3 肾功能衰竭的患者
是糖尿病患者。糖尿病肾功能衰竭发生率是一般人群的 17 倍。
随着糖尿病肾病的发生率不断升高， 对该病的防治， 已经成为当前糖尿病和肾病
学者们共同面临的重要课题。近年来国内外的治疗进展如下： 1）管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 及血管紧张素Ⅱ受体 1 拮抗剂 (ATl 拮抗剂 ) ：现多数学者认为不论应用哪类降血压药物 ( 利尿剂、 β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、 ACEI、ATl 拮抗剂及 a 受体阻滞剂 ) ，如能达到血压良好控制，均可能降低尿蛋白排泄和延缓肾功能下降速度，
尤其 ACEI(如卡托普利、依那普利、培哚普利、雷米普利、苯那普利及福辛普利等 )
和 AT，拮抗剂 ( 如氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎替沙坦、他索沙坦、依普沙坦及替
米沙坦等 ) 近年来受到广泛重视， 被许多学者建议作为治疗 DN的首选药物，并可用于
DN的不同时期。
2）汀类调血脂药：最近一些研究报告， HMG—CoA还原酶抑制剂可直接抑制系膜细胞的增殖和保存肾小球内蛋白水解酶活性的作用， 从而减少系膜区基质聚集，预防肾小球硬化。
初步临床研究亦显示 I_MG～CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀和普伐他汀在降低血脂时可减少 DN患者尿白蛋白排泄，进一步有待大范围临床试验予以评价。
3）PPARγ-激动剂： PPAR一 γ在体内多种组织包括肾脏中表达，在脂肪生成、改善胰岛素抵抗、 细胞周期调节和细胞分化等方面起重要作用。
最近一些小样本的临床研究、动物实验和体外研究显示， TZDs 在改善糖代谢的同时，尚存在不依赖糖代谢改善之外的保护肾脏作用， 如降低尿蛋白的排泄、 抑制肾小球系膜细胞的增殖、
去分化和细胞外基质的积聚等， 延缓 DM肾小球硬化的发生和发展。
4）凝药与抗血栓形成药： DM患者血液存在的高凝、高黏和高聚现象，不仅是大血管疾病发生的危险因素，亦可能促进 DM肾小球硬化和蛋白尿的发生，因此可适量应用阿司匹林、潘生
丁、胰激肽原酶、西洛他唑及中药如藻酸双酯钠、丹参、川芎嗪等。近年来临床观察
发现，低分子肝索治疗 DN疗效显著。
5）抗氧化应激药物：如 Q一硫辛酸，聚腺苷酸
二磷酸核糖转移酶 -1(PARP-1) 抑制剂 (VJ34) ，超氧化物歧化酶等。
尽管在某些动物实
验中抗氧化剂干预治疗对防治 DKD显示了一定效果， 但总体上讲，此类药物治疗的疗
效尚难确定。
6）植物类药物：植物类药物在糖尿病肾病防治中的作用也逐渐受到重
视。有报道地骨皮改善糖尿病大鼠肾脏病理，降低肾组织 NF-kB 活性，降低血清 IL
6， TNF—Q水平，减少尿白蛋白排泄率。
7）基因治疗：基因治疗对糖尿病肾病的防治作用目前也引起人们的关注。有报道 TGF-BRII／ FC融合基因治疗可显著阻断大鼠糖尿病相关的肾小球肥大。
有研究表明 Decorin 基因治疗可抑制糖尿病大鼠肾组织
TGF—B、IV 型胶原、纤维连接蛋白的表达，抑制。肾小球系膜细胞的增殖，减轻肾
小球肥大，抑制肾组织细胞的凋亡，减少尿蛋白排泄率。甚至有专家预言，在未来的
十年中，以 TGF-13产生、作用为靶点的糖尿病肾病治疗策略将会有重要的地位。
研究目的
探讨 2 型 DM患者并发糖尿病肾病的危险因素， 分析 DN的临床特点，以指导临床
及早期防治 DN。
研究总体设计
4.1 对象选取
取本校附属医院内分泌科于 2009年 2月至 2011年2月间收治的Ⅱ型糖尿病患者 217
名，将 217例Ⅱ型糖尿病患者按尿白蛋白排泄率 (UAER)水平分为单纯糖尿病组
(SDM．UAER<20 min)和早期糖尿病肾病组 (EDN，UAER 20～200 g ／ min)
4.2 抽样方法
随机抽样
4.3 研究内容
回顾性调查两组年龄、病程、血压、体重指数 (BMI) 、空腹血糖 (FPG)、糖化血红蛋
白(HbA1c) 、空腹 c 肽(FCP)、甘油三酯 (TG) 、总胆固醇 (Tc) 、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL
—C)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL— C)等指标的差异，并进行比较分析。
4.4 研究方法
流行病学调查采用统一的流行病学调查表进行回顾性调查。
入院后在空腹状态下测量身高、体重，收缩压、舒张压，计算体重指数 [BMI：体
重(kg) ／身高 (m )] ；过夜禁食 12 h 后次晨空腹抽取静脉血测定 FPG、 HbA1C、FCP、
TG、 TC、HDL-C、LDL．C等指标。全部对象均不连续测定 24 h 尿蛋 2 次，取其均值。
生化指标测定： (1) 血糖测定均采用葡萄糖氧化酶法； (2) 尿白蛋白、 C肽测定采用放
射免疫法 (3) 酶法测定 TC、TG、HDL-C和 LDL-C；(4)HbA1 采用高压液相离子交换层析
分离法。
5．研究计划
2010 年 1 月至 3 月，查阅文献，确定研究课题；
2010 年 4 月至 5 月，设计研究方案，开题；
2010 年 6 月至 7 月，实施研究方案，收集资料；
2010 年 8 月至 9 月，数据整理与分析；
2010 年 10 月至 12 月，撰写论文初稿；
2011 年 1 月至 3 月，修改论文，定稿
2011 年 4 月至 5 月，准备答辩。
资料整理与分析
7．统计学方法：采用 SPSS13．0 软件进行统计学分析。非正态分布数据应用对数转
换，计量资料用均数±标准差表示，应用 t 检验、 x2 检验、 Logistic 多元回归分析
进行统计分析， P<0．05 表示差异有统计学意义。
8、参考文献
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申请人签字： 2010 年 月 日
专家组意见：
课题设计较为合理和可行，目的明确，技术路线清楚，认为能达到预期目的，同意开题，建议根据开题小组提出的修改意见进一步完善课题设计，尽快组织实施。
组长签字： 2009 年 月 日
导师
学院负责人签字：
签字：
学位论文工作计划
序号
论文工作阶段内容及要求
起止日期
1
查阅文献，确定研究课题
2010
年1月~3月
研究
2
课题设计，准备开题
2010
年3月~4月
进度
3
实施研究方案，收集资料
2010
年5月~8月
及具
体安
4
数据整理与分析
2010
年 9 月~11月
排
5
撰写硕士论文初稿
2010
年12月
6
修改论文，论文定稿
2011 年 1 月~3 月
7
预答辩和正式答辩等
2011 年 4 月~5 月
经费、仪器设备、图书等情况：
1、利用 CNKI 、PUBMED 等数据库进行文献检索，获取文献资料。
完成
2、课题主要采用问卷调查及访谈方式进行，所需仪器设备、经费等已落实。
课题
的条
件 协作单位及协作内容落实情况：
已落实。
中期 时间 内容
变动
情况 2010.12
记录
初稿完成时间 2010 年 12 月 定稿时间 2011 年 3 月
导师是否
同意
答辩
意见
导师签字：
2011年 月 日
学院
审查
意见
负责人签字： 公章 2011年 月 日
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